日本三共株式会社专利，原研药企跨越专利悬崖，第一三共回归创新药业务

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日本三共株式会社专利，仿制药发展：

专利制度之Bolar例外

专利权与仿制药审批程序 从专利权的角度看，药品大致可以被分为专利药和仿制药两种。

专利药的投资大、风险大、难度大和周期长，但与此同时，所能够获得的利益也非常惊人。

而仿制药，一般是指专利药的专利过期后，经行政批准后上市的药品。

仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。

虽然仿制药的研发难度大大降低，但是考虑到药品直接关系到使用者的身体健康和生命安全，因此其投放市场仍受到国家的严格控制，各国均普遍设有专门的药品监督管理机构对拟上市药品进行程序复杂的上市审查。

仿制药的注册的受理、审查、审批等工作仍然会需要很长一段时间才能够完成。

因此，如果仿制药商只能等到专利权保护期限届满后才能开始进行仿制药的开发和注册申请，在经过冗长的审批程序后才可真正将仿制药推向市场。

这样，尽管专利权已终止了，但在其后相当长一段时间内，仍没有同类的仿制药投放市场，这相当于延长了专利保护期，对于公众以及仿制药商来说，显然是不合理的，也不符合专利制度的精神。

因此，许多国家在专利法制度中引入了Bolar例外条款。

该条款允许仿制药制造商可以不经专利所有人的同意，在专利保护到期之前使用享有专利的发明，以公共健康管理机构获得上市批准。

一旦专利保护期届满，价格低廉的仿制药就可在第一时间投放市场。

Bolar例外的起源 Bolar例外源于美国联邦巡回上诉法院在1984年对Roche诉Bolar案。

该案中，原告Roche拥有一种安眠药的有效成分盐酸氟氨安定的专利，该专利有效期到1984年届满。

被诉侵权人Bolar公司为了在该安眠药成分的专利到期时，推出它的仿制产品，便从国外进口了少量该安眠药品，为了使其仿制药品顺利通过审批，Bolar公司又通过对这些药品进行临床实验，获得申批所需要的数据。

Roche公司认为Bolar公司的行为侵犯了自己的专利权，向纽约联邦地区法院提起了专利侵权诉讼。

一审法院认为，Bolar公司的行为是研究实验行为，且涉及的专利产品的数量很少，不构成对原告Roche公司所拥有的药品专利的侵权。

Roche公司不服一审判决，上诉到美国联邦巡回上诉法院。

上诉法院经审查认为，Bolar公司的行为明显出于商业目的，而实验使用例外不应被扩大到具有商业目的的应用，因此不能适用实验使用例外原则，故二审判决其侵权。

上诉法院对普通药品制造公司等待审批的过程实际延长了专利保护期这一问题予以承认，但指出该问题应当由国会立法来解决，法院不是辩论该问题的适当场所。

该案的判决促使仿制药厂商们进行了一系列活动，推动美国国会采取了行动。

在1984年通过了《药品价格竞争和专利期限恢复法案》。

该法案解决了专利期限届满以后，仿制药在很长时间之内无法及时上市，以致非法延长专利期限的问题；以及对专利权人因FDA审批药品专利上市申请所耽误的专利期限进行补偿，也就是美国的Bolar例外条款。

Bolar例外条款的影响 近年来，仿制药的销量不断上升，占药品销量的比重也逐年增加，与仿制药的销量不断增长相对应，美国与欧盟每年收到的仿制药申请数量也在增加。

美国《药品价格竞争和专利期限恢复法案》确立的制度，不仅促使仿制药加速上市，还鼓励仿制药企业对专利药制造商的相关专利发起挑战，世界几大仿制药企业以色列梯瓦制药公司(Teva)、美国迈兰制药公司(Mylan)、加拿大奥贝泰克制药公司(Apotex)、以及瑞士诺华制药公司(Novatis)等均提出了数量众多的橙皮书第IV类专利挑战。

仿制药产业的不断发展，催生了一批国际仿制药巨头，在专利药产业上占据优势的医药企业也纷纷发展自己的仿制药部门。

以色列梯瓦制药公司、美国迈兰制药公司等均是各中翘楚。

1997 年葛兰素威康公司的畅销药之一的抗溃疡药品雷尼替丁专利到期，此后，迈兰制药公司等仿制药企业迅速将其替代药品投放市场，事实上，从仿制药进入市场开始到当年的10月，葛兰素威康企业雷尼替丁的销量锐减了55%，有60%的患者选择了仿制药，这对于葛兰素威康企业造成了很大的困扰。

辉瑞公司的降血脂专利药品立普妥(阿托伐他汀)在1997年获得专利授权，是全球首个销售额突破一千亿美元的药品。

而印度Ranbaxy企业于2004年对立普妥的两项美国专利提起无效诉讼，以应对辉瑞企业针对其仿制药申请提起的专利侵权诉讼，从而取得其仿制药上市的许可。

最后，辉瑞企业与Ranbaxy企业达成和解协议，Ranbaxy企业将其仿制药上市时间推迟到了2011年11月。

据估计，在180天的独占销售期内，立普妥仿制药将为Ranbaxy企业带来6.5亿美元的销售收入。

我国的Bolar例外条款 中国是世界第三大医药市场，具有很深的增长潜力。

但是，不得否认，我国医药产业相对落后，目前化学药产业还处于模仿创新阶段，其自主创新能力还比较弱，因此，发展仿制药产业是我国的必然选择。

众多国际医药企业已经瞄准了中国市场，其在华业务不断拓展，德国拜耳医药公司委托山东新华制药有限公司生产多种仿制药品，2008年收购了东盛科技公司的抗感冒类药品业务，其中包括在中国畅销的“白加黑”。

而默沙东公司则选择与先声药业公司合作，进军中国的仿制药市场。

为了给公众提供更为廉价的药品，鼓励在专利到期后，仿制药能够及时上市，以减少医疗费用的开支。

现行的专利法在修改前，第六十三条规定：

专为科学研究和实验而使用有关专利的行为，不属于专利侵权。

它着重强调专为科学研究和实验的目的。

修改前的专利法关于专利侵权责任的豁免规定中，并不包含为提供行政审批所需的信息。

以至于国内法院在遇到类似Bolar诉讼纠纷时，处于两难的境地。

被称为“中国Bolar例外第一案”的日本三共株式会社诉北京万生药业有限公司案，是北京市2006年度十大知识产权案件之一。

日本三共株式会社专利，奥美沙坦酯——更强效的ARB类降压药

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的不适当激活在一些重要的疾病如高血压、心力衰竭、动脉粥样硬化、糖尿病肾病的发生、发展中起核心作用，人们对这一发病机制的认识在不断加强。

近年来，血管紧张素Ⅱ受体AT1拮抗剂（ARB）在临床上的应用越来越广泛。

在治疗高血压病的各类药物中，ARB之所以成为应用比例上升最快的药物，其重要原因是该类药物的有效性和良好的安全性（妊娠妇女除外）。

一些大型临床研究的正面结果确立了ARB在治疗糖尿病肾病中的作用（RENAAL、IDNT），并提升了ARB在治疗慢性收缩性心衰的地位（Val-HeFT，CHARM）。

目前认为，ARB治疗左室射血分数（LVEF）<40%的慢性心衰的疗效与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）相似；而在ACEI基础上加用ARB可减少心衰住院率。

LIFE研究显示，与阿替洛尔相比，氯沙坦钾可减少左室肥厚高血压患者脑血管意外的发生。

另一些研究结果显示，长期应用ARB可能减少心血管病患者的新发糖尿病；而且在与抗心律失常药物联用时，可能有助于房颤复律后窦性心律的维持。

以上诸多的有益作用，大部分与降压作用密切相关。

到目前为止，全球范围内已有7种ARB类药物上市，其中5种已在我国上市，奥美沙坦酯（OlmesartanMedoxomil）预计今年也将进入中国市场。

1991年，奥美沙坦酯由日本三共株式会社研制成功，并在众多国家获得专利保护。

2002年4月，奥美沙坦酯获美国食品与药物管理局（FDA）批准，于同年5月在美国率先上市。

奥美沙坦酯在美国的上市获得了极大的成功，目前，其处方量已升至ARB类药物的第3位，仅次于氯沙坦钾和缬沙坦。

截至2005年12月，奥美沙坦酯已在欧洲20多个国家和亚洲8个国家及地区上市。

奥美沙坦酯的药代动力学 与其他ARB相比，奥美沙坦酯具有独特的药代和药效动力学特性。

奥美沙坦酯片口服后在小肠壁完全去酯转化成活性代谢产物奥美沙坦（Olmesartan），而毋须经肝细胞色素CYP450酶代谢；血中半衰期可长达13小时，在血浆谷浓度水平时仍是AT1受体50%被抑制浓度（IC50）的5~6倍；口服吸收不受食物影响，吸收剂量的35%~50%从尿中排泄，其他部分经肠道排泄，呈现较平衡的双径路排泄。

上述特点保证了奥美沙坦酯具有口服一次全天降压，肝肾功能障碍者服用方便，以及与其他药物同时应用时相互作用可能较少等优点。

奥美沙坦酯的降压疗效 奥美沙坦酯具有优异的降压作用。

7项与安慰剂对照的临床研究显示，奥美沙坦酯具有强效的降压作用，每天5mg、20mg和40mg的用药剂量，可分别降低坐位收缩压12.4mmHg、15.1mmHg和17.6mmHg；降低坐位舒张压9.8mmHg、12.2mmHg和13.1mmHg 奥美沙坦酯的降压作用对不同性别、年龄（<65岁或≥65岁）的患者无显著差异。

奥美沙坦酯在美国上市的推荐起始剂量为20mg/日，必要时可加至40mg/日。

研究者观察了奥美沙坦酯20mgqd的降压作用，经24小时动态血压监测显示，该剂量可降低平均收缩压15.2mmHg和平均舒张压11.2mmHg，这与奥美沙坦酯10mgbid相同，均明显优于安慰剂。

而且在各观察时间点的血压都有较显著的、程度相近的下降。

临床观察充分证实了，口服奥美沙坦酯1天1次可24小时控制血压。

与其他降压药物单药治疗轻、中度高血压相比，奥美沙坦酯的降压作用更强。

一项共纳入291例高血压患者的研究结果显示，治疗8周后，奥美沙坦酯20mg/日组（145例）的诊所坐位收缩压和舒张压分别下降了11.3mmHg和11.5mmHg，氯沙坦钾50mg/日组（146例）分别下降了9.5mmHg和8.2mmHg；奥美沙坦酯组舒张压的降低显著优于氯沙坦钾组，达到统计学显著差异；奥美沙坦酯组收缩压的降低亦优于氯沙坦钾组，但无显著差异。

同样，24小时平均收缩压和舒张压的降幅前者为12.5mmHg和8.5mmHg，后者仅为9.0mmHg和6.2mmHg。

医学教育网搜集 同一项随机、双盲、平行的多中心研究，同时比较多种ARB类药物以起始剂量治疗8周后的降压作用。

该研究入选578例应用安慰剂后坐位舒张压在100mmHg~115mmHg的患者，分别服用奥美沙坦酯20mg/日（145例）和氯沙坦钾50mg/日（146例）；缬沙坦80mg/日（142例）和厄贝沙坦150mg/日（145例）8周。

在第2周时各组收缩压和舒张压依次下降了13.0mmHg和10.7mmHg；9.2mmHg和9.0mmHg；8.9mmHg和7.6mmHg；10.8mmHg和9.0mmHg，其中以奥美沙坦酯组下降幅度最大，收缩压和舒张压下降幅度与其他各组均有显著差异（P<0.05）。

8周时，各组舒张压分别下降了11.5mmHg、8.2mmHg、7.9mmHg和9.9mmHg，奥美沙坦酯组下降幅度仍然明显大于其他组，具有显著差异（P<0.05）。

另一项随机、双盲、双模拟的研究比较了奥美沙坦酯20mg/日（320例）与坎地沙坦8mg/日（325例）对轻、中度高血压的疗效。

结果显示，在用药后1、2和8周时，前者的24小时平均舒张压分别下降了6.7mmHg、8.2mmHg和9.3mmHg，后者为5.2mmHg、6.1mmHg和7.8mmHg，奥美沙坦酯降压效果更显著（P<0.05）；奥美沙坦酯组的收缩压分别下降了9.3mmHg、10.9mmHg和12.9mmHg，坎地沙坦组则分别下降了7.2mmHg、8.7mmHg和11.3mmHg，也是奥美沙坦酯的降压幅度大，但未达到显著差异。

在一项与氨氯地平比较的研究中，采用24小时动态血压监测，结果显示奥美沙坦酯20mg/日（171例）与氨氯地平5mg/日（172例）降低平均收缩压和舒张压的作用几乎相同，前者的降幅分别为12.2mmHg和7.7mmHg，后者分别为12.3mmHg和7.0mmHg。奥美沙坦酯组达到动态收缩压<130mmHg或动态舒张压

日本三共株式会社专利，百年原研药企跨越专利悬崖，第一三共回归创新药业务

近日，第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）动作频繁，先是向日本厚生劳动省提交CAR-T细胞疗法Axicabtagene Ciloleucel（AxiCel，Yescarta）的新药上市申请，引发热议。

紧接着又被爆出，第一三共斥资逾2亿美元与Ultragenyx Pharmaceutical 就AAV基因疗法达成战略合作，在如今普遍现金短缺的情况下，第一三共迈开进军基因细胞治疗领域的步伐。

第一三共株式会社已有一百多年的历史，在经历“专利危机”后转型再生，如今依旧能在全球制药业占据一席之地。

据Pharm Exec（美国制药经理人杂志）公布2019年全球生物制药企业Top 50榜单显示，第一三共在全球排名第26位，在日本位列第二，该排名的主要依据是各企业2018年处方药销售额。

百年药企如何跨越重重障碍保持风采依旧？且听我慢慢道来。

站在巨人肩膀上成立的第一三共 第一三共株式会社是站在巨人肩膀上成立的，2005年日本三共株式会社和第一制药株式会社合并成立了如今的第一三共，这两家公司都是以创新药为导向的公司。

1915年，日本细菌学家秦佐八郎博士与德国医生保罗·埃利希共同发明了治疗梅毒的药物“606”（商品名：

Salvarsan），这是全球首个能够有效治疗梅毒且副作用小的化学药物。

这一药物在世界范围内打响了第一制药株式会社的名气。

此后不久，日本女医生冈本歌子发现氨甲环酸可用于治疗各种出血性疾病，1965年日本第一制药独家原研并开始销售氨甲环酸，如今的氨甲环酸已在全球80多个国家或地区销售。

更加令人咋舌的是左氧氟沙星，这是一款喹诺酮类抗生素，作用于细菌的脱氧核糖核酸（DNA）旋光酶，抑制细菌DNA的复制和转录，达到抗菌作用。

左氧氟沙星可视为合成抗生素领域的一大杰作，在全球抗菌药的历史上留下了浓墨重彩的一笔。

相较于第一株式会社，三共株式会社有着更加悠久的历史。

1899年，日本商人Matasaku Shiobara、Shotaro Nishimura和Genjiro Fukui联合投资创立三共株式会社，并推出塔卡淀粉酶（消化酶的一种）产品。

在赚得第一桶金后，三公株式会社开始逐鹿微生物产品。

1989年，三公株式会社自主研发的普伐他汀正式上市，这是一款抗高脂血症的“网红”药物，一经上市便在世界范围内大卖，至今该产品在他汀市场上依旧经久不衰。

此外，三共株式会社研发的抗炎镇痛药洛索洛芬和抗高血压药物奥美沙坦也是同类产品中最畅销的药物。

进入21世纪后，西方大型制药巨头步步紧逼，纷纷逐鹿日本市场。

面对西方竞争对手，很多日本药企选择报团取暖。

2003年1月，第一制药公司刚刚完成对三得利药厂的收购，从而夯实了中心血管产品系列企业研发线。

然而，整个公司依旧受困于没有成熟的已上市的潜力产品，毕竟左氧氟沙星与Panaldine（噻氯匹定）在当时已经无力承担振兴公司未来发展的重任。

而此时，三共株式会社同样发现自己处境不妙，作为日本的第二大制药企业，三共株式会社无力挑战领头羊武田公司的地位，甚至连日本制药榜眼的位置都受到了新成立的Astellas公司的挑战。

2005年，两家拥有着百余年历史的三共株式会社和第一制药株式会社宣布合并。

第一三共的成立标志着两家药企先进的技术和经营资源得到了有效整合，从而构筑起更加稳固的企业基础和更强大的竞争力，谋求企业价值的最大化。

百年企业的中年危机：

专利到期 第一三共株式会社成立后，经历了一段磨合期，原本强大的研发实力在新公司似乎并没有体现出来。

合并后的第一三共，第一件事便是发挥协同作用扩大海外市场。

第一三共进行了大刀阔斧的改革。

它一改以往的传统保守，开启了买买买模式。

以日本本土为大本营，积极拓展美国、欧洲市场，并建立分部。

在全球混合商业模式的进程中，第一三共的业绩并没有得到明显的提升，保持原有业绩已然是勉强，有时甚至一度下跌。

很大一部分原因是由于专利到期，这是任何一个百年企业都不得不面对的一个挑战。

面对曾经的重磅产品受访制药冲击而无力回天，第一三共决定肥水不流外人田。

2007年，日本第一三共制药公司宣布正式收购了印度最大的世界规模仿制药生产企业兰伯西实验室（Ranbaxy）。

将兰伯西收入麾下后，第一三共的海外据点由原来的21个国家扩大为56个国家。

自此，第一三共开启了两条腿（创新药和仿制药）走路的历程。

回归创新药业务 然而两家公司强强联合的畅想并未实现。

Ranbaxy在2013年初面临7项与生产劣药（缺少活性成分）相关的重罪指控，第一三共最终不得不支付5亿美元与美国政府达成和解。

这一事件给第一三共的高层管理者泼了盆凉水，让他们从大热的仿制药中抽身。

于是，第一三共将目光移至抗肿瘤药物中，并提出了2025年计划。

在2019年第一三共的财报中，这样写道“第一三共秉承前辈们锻造的百年科技实力，继续探索创新制药。

全体员工都在共同努力，推动转型，争取成为全球肿瘤制药领域具有竞争优势的创新者。

” 通过肿瘤研发的加速，在 2020 财年将肿瘤业务收入增长到 400 亿以上，在 2022 财年将增长到 1500 亿和2025 财年为 5000 亿，届时该业务将成为核心业务。

肿瘤研发中，抗体偶联药物（ADC）、急性髓性白血病（AML）、突破性科学新药将成为三大支柱。

力争第一的ADC药物公司 抗体偶联药物的概念可以追溯到上世纪初，1908年诺贝尔生理学或医学奖得主，德国科学家保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）在1913年就提出了将靶向递送药物的部分与毒性药物结合，生成治疗肿瘤的“魔法子弹”的概念。

而第一三共靶向HER2抗原的重磅抗体偶联药物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）则代表着将这一概念转化为创新产品的最新成果，该药物已于2019年12约20日获得FDA批准，用于无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌。

DS-8201开发计划 第一三共的ADC项目起源于2010年，在此之前第一三共的研究者筛选并优化了超过几百种的抗体、连接子和有效载荷。

ADC药物的抗体部分是应用前三共抗体研究和蛋白质工程创造出来的成果，而药物有效载体和接头则归功于第一制药的研究。

如此强大的科研能力也吸引了跨国药企阿斯利康（AstraZeneca）的注意。

在开发经验和销售网络方面，阿斯利康明显有着更为丰富的经验，而第一三共在研发方面的实力不容小觑。

两者一拍即合于2019年3月，阿斯利康与第一三共达成69亿美元的研发合作，共同开发这一潜在重磅疗法。

目前，第一三共正在开发的ADC项目有7个，涉及乳腺癌、非小细胞癌、直肠癌、实体瘤等领域。

ADC药物产品管线 2019年12月18日，第一三共在日本东京举行的研发日（R&D Day）上表示，公司的目标是尽快将使用这一ADC技术构建的产品带给尽可能多的患者，力争成为世界上排名第一的抗体偶联药物公司！

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