原研药与仿制药质量差异辅料难逃其咎，发明专利申请中创造性问题答辩策略

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原研药与仿制药存质量差异辅料难逃其咎

药典委员会专家形象地比喻说，原研药可能需要用玻璃做辅料，但是我们没有玻璃，只能凑出类似玻璃的材料来做辅料。

这样为了模拟而凑出来的产品，在临床疗效上就会和原研药有比较明显的差异。

国家食品药品监督管理总局2发布《关于度仿制药质量一致性评价方案研究任务的通知》，规定国内首批75个仿制药品将与跨国药企的原研发药品展开质量比对，并于9月30日前全部完成上报。

这一通知或将真正解决我国仿制药与原研药之间质量一致性的问题。

此前，外资原研药与本土仿制药之间存在质量差异一直备受诟病。

而这种质量差异，很大程度上是由国内外药品中的药用辅料质量差异所致。

尽管如此，我国药品研发生产中还是对药用辅料不甚重视。

国家药典委员会的一位不愿透露姓名的专家说：“农民工做了城市中最重要的工作，但是却得不到认可，甚至受到歧视。

辅料就是药品中的‘农民工’。

”对药品“农民工”的忽视，在很大程度上导致了“铬超标胶囊”事件、“齐二药”事件等的发生。

我国为何多年对药用辅料重视不足？药用辅料的“农民工”待遇是否获得了改善？ 至少在眼下看来，这些问题的答案让人难以乐观。

质量存在差异 来自临床的反馈表明，服用国外原研药和国内厂家仿制的兰索拉唑肠溶片，治疗效果有差异。

这种差异引起了中国食品药品检定研究院研究员金少鸿的注意。

兰索拉唑系水难溶性药物，其口服制剂的关键是生物利用度，因此提高制剂的溶出度是生产工艺的关键。

针对原研药与仿制药，金少鸿开展了检测和分析。

结果显示，国外原研厂的产品及部分国内好的仿制品在pH6.8的缓冲液中，20分钟内平均释放度达到80％以上。

但其他一些仿制品，尽管符合45分钟内释放度达到标示量75%的要求，但前15分钟基本为零释放，由此可能导致临床上疗效的差异。

其实，兰索拉唑肠溶片并非个例，许多国内仿制药临床疗效都不如原研药。

而仿制药和原研药存在差异，原因是多种多样的，仿制药厂与原厂所采用辅料的不同是其中最重要的影响因子之一。

药典委员会专家形象地比喻说，原研药可能需要用玻璃做辅料，但是我们没有玻璃，只能凑出类似玻璃的材料来做辅料。

“这样为了模拟而凑出来的产品，在临床疗效上就会和原研药有比较明显的差异。

”该专家说。

研究缺乏重视 2006年，鱼腥草注射液因过敏性休克、全身过敏反应和呼吸困难等严重不良反应，并伴有死亡病例发生，被要求暂停使用和审批，这是药品行业曾出现的又一件标志性事件。

该案例的背后，反映的现实则是，别把辅料研究不当回事儿。

其实，鱼腥草本身并不会引起过敏反应，但是只要在其中加入1%助溶剂聚山梨酯80，马上就会起阳性反应，而加其他的助溶剂则不起反应。

实验证明，引起鱼腥草临床不良反应的主要原因就是随意使用聚山梨酯80。

经对9个企业、19批次的鱼腥草注射液进行分析发现，它们使用辅料聚山梨酯80的含量为0.07%～0.59%，竟然相差8倍。

“这说明，一些企业在添加聚山梨酯80时存在一定的随意性。

”金少鸿说。

据了解，有些药品的辅料成分可能比原料的更加复杂，而药品企业对于辅料的检测却简单粗放。

中科院上海药物研究所研究员甘勇认为，辅料往往是高分子材料，有一定分子量分布，而非单一的成分，很难用简单的含量指标来检测。

因此，同一种名称的辅料，各个企业的产品可能差别很大。

“目前国内辅料现有检测标准往往比较简单。

比如对于常用辅料之一的淀粉，通过现行的药典标准进行检测，检测机构只能确定该物质为淀粉，但对淀粉的分子量分布等精细的特性参数并无检测，而这些精细的特性参数实际上就可能显著影响药品的质量。

”甘勇说。

据甘勇介绍，国外药品生产企业在选用某厂家的辅料时，往往会提出具体的内控要求，对辅料分子量、粒度等都有明确要求，而这个内控标准通常是保证药品质量稳定性的关键所在。

国内药品生产企业则缺乏相应的辅料研究和内控标准。

国外药企之所以如此重视辅料研究，是因为一些辅料品种中会出现一种或几种特定的杂质。

杂质本身在使用环境下会产生不确定的药理作用，从而给产品的安全性带来隐患。

同时，杂质间还会相互发生化学反应，产生不确定的新杂质，这些新的杂质进一步与药物或杂质再发生新的作用，加剧产品的安全隐患。

为此，金少鸿强调，药用辅料虽然是药品中的配角，但其重要性和原料一样。

对于辅料研究的重视程度要像对待原料研究重视程度一样，并且要研究原料与辅料之间的相互作用。

这对企业药品检测和研发能力提出了新的要求。

“中国制药企业一直为仿制而仿制，太简单化了。

制剂研究走捷径，只求形似导致疗效差别很大。

”金少鸿说，企业未把精力放在辅料和制剂工艺的选择上，这种情况必须改变。

所幸，国家食品药品监督管理总局从2011年开始陆续出台各类药用辅料相关政策，而且严格程度逐年提高。

《加强药用辅料监督管理有关规定》，强调了药用辅料生产企业必须强制执行药用辅料GMP标准。

政策推进艰难 今年以来，李建新感到压力很大。

作为鲁抗制药的研发人员，他从1982年起投身药品研发，至今兴趣不减。

但是今年，他的压力--也是药品企业共有的压力--来源于一项新政可能带来的巨大影响。

去年年底，《仿制药质量一致性评价工作方案（征求意见稿）》出台。

该方案提出，由于早期批准的仿制药医药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与被仿制药差距较大，尚不能达到被仿制药的临床疗效。

明确提出要用5～10年时间，对在2007年修订的《药品注册管理办法》实施前批准上市的仿制药，分期分批与被仿制药进行全面比对研究，使仿制药与被仿制药达到一致。

药典委员会药剂专业委员会主任委员周建平教授表示，从市场驱除低质量药品，提高我国药品整体质量水平是开展一致性评价的出发点。

对于企业来说，一致性评价是个“甜蜜的负担”。

理论上，仿制药疗效如果接近或者等同于原研药，将会获得更大市场认同。

但是，对于企业来说，评价本身相当于重新研发，需要耗费大量资源。

“辅料的差异对药效有一定的影响，如果将药品与原研药进行比较，产品研制就必须要选择好的辅料，要和国外原研产品等同，才能保证品质一致。

”李建新说。

所以，虽然在年初召开的全国食品药品监管工作会上，国家食品药品监督管理总局局长尹力明确提出了今年仿制药一致性评价的工作目标，但是时间已经进入了下半年，还没有一个药通过一致性评价。

低价暗藏风险 企业对一致性评价持观望态度，还有其他原因。

5月17日，广东省药品集中采购工作领导小组办公室下发《关于征求广东省药品交易相关规则（征求意见稿）修订意见的通知》。

“最低价中标，质量标占10分、商务标占90分”引起强烈反弹。

部分业内人士认为，新规则“重价格、轻质量”，将会导致企业竭泽而渔--药企要么由于价格太低亏不起，中标后不提供产品；要么偷工减料，本来就不受重视的辅料，则可能暗藏更多风险。

目前药品定价和招标只考虑药品生产成本，这是不科学的。

金少鸿认为，国外药品制定价格时，其真正生产成本可能并不高，高于成本千百倍的销售价格来自于研发的成本和专利的占有。

此外，无论是仿制新药，还是对已上市药品重新进行一致性评价，对于企业来说都需要收集国内知名厂家的原料和辅料，进行预研。

不同原料和辅料排列组合，开发周期变长，原来3年开发，现在需要5年，成本自然进一步增加。

李建新说。

在成本不断增加的现实之下，药品价格却不断降价，难免会加剧偷工减料的现象。

辅料首当其冲，“齐二药”事件的出现，就与利润过度压缩不无关系。

严管阻碍创新 相比企业，研究机构的郁闷事儿也不少。

最近，甘勇课题组正在研究的一个一类新药，迫不得已要走“回头路”，导致已经做过的研发工作有近一半要重新来过。

原来，由于该新药口服生物利用度非常不好，课题组需要采用一种在国外已经上市的辅料来提高生物利用度。

相关管理很严，尤其对于注射剂来说，如果采用的辅料拿不到进口许可证，即使高端先进制剂产品，也不会批准上市。

甘勇说。

所以，问题出现了。

研究完成了，即将进入临床研究，辅料却尚未获得许可证。

前期研发效果很好，但是现在不得不开发新的处方。

甘勇说，由于该药物已经申请了一类新药化合物专利，而专利保护只有20年，如果花费时间来等辅料的许可，损失将会很大。

同时，如果变更辅料，现在则至少还需要8个月进行重新研究。

国家对于辅料，尤其是进口辅料管得太死。

应尽快实行辅料的备案制。

甘勇说。

据了解，在美国，凡是“公认为安全的物质”都可以作为药用辅料。

而我国药典中规定的药用辅料只有132种，相比之下，2011年全球药用辅料品种已超过1200种。

国外在开发新型辅料的同时，还十分注意辅料配方及其应用的研究，不仅推广了主辅料，还同时推广应用了配方中的其他辅料，结合生产实际，寻找制剂最佳复合辅料，如avicel系列（含有不同比例的微晶纤维素和羧甲基纤维素）和suppeiye（复合栓剂基质）等。

我们现在仿制完全可以使用新的工艺和辅料，但是国家却限定过死。

周建平认为，这会扼杀创新。

发明专利申请中，创造性问题答辩策略

以涉及一种用于清洁表面的外来物质的车辆辅助工作装置的专利申请为例，该车辆辅助工作装置的结构如图3（左）所示。

审查意见指出，该专利申请与对比文件1的区别仅在于“分离装置4包括旋风器”，并指出旋风器也是清扫车的常见分离装置，用旋风器替换对比文件1中的过滤式分离器20属于常规技术手段。

然而，研究对比文件1可以发现，其教导了一种用于人造草坪的清洁设备，其在下方设置有橡胶颗粒排放口46以便利用重力排放橡胶颗粒，并在上方设置有过滤式分离器21以用于收集污物。

对比文件1的这种特殊结构（包括排放口46的位置以及分离器的类型选择及位置）是针对人造草坪清扫的创新性设计，能够良好地实现污物的收集以及橡胶颗粒的排放。

在这样的教导下，本领域技术人员不会为了提高表面清洁效果而将过滤式分离器替换成旋风式分离器。

因为本领域技术人员能够清楚认识到，旋风式分离器必须在空气排放口的下方远侧设置集尘袋，而这种结构将导致橡胶颗粒也被接收在集尘袋中，这与对比文件1的技术方案本身的教导和用途是完全相悖的。

审查过程中，审查员原则上有必要提供相关证据，来证明区别技术特征在现有技术中的应用情况，否则仅声称区别技术特征属于常规技术手段就显得站不住脚。

据此，申请人一方面可以合理要求审查员提供相关证据 ；另一方面，当审查员提供了相关证据时，申请人也应进一步分析相关证据，并考量其实际教导内容。

以涉及一种用于由聚合物材料生产物体的设备的专利申请为例（如图4）。

审查员指出，该专利申请与对比文件1的区别在于“设备包括加速器装置，以用于加速来自熔化装置2的聚合物材料流，加速器装置被配置为加速聚合物材料流，使得该流的平均速度高于该流在热交换器6中具有的平均速度”，但声称此区别技术特征属于常规技术手段。

在审查意见中，审查员依照申请人的要求补充给出了《塑料制品设计师指南》作为证据，来证明上述区别技术特征属于本领域的常规技术手段。

《塑料制品设计师指南》首先研究了熔化温度和时间对材料结晶度的影响，然后研究了应力对结晶度的影响，由此发现，由于“原纤”的浓度随着拉伸速率或剪切速率的增加而增加，熔体的结晶速率也随着拉伸速率和剪切速率的增大而增加。

然而，增加拉伸或剪切速率，并不意味着聚合物材料会加速流动。

例如，可以通过使用合适的工具（如旋转混合元件）使聚合物材料经受拉伸或剪切应力，并通过提高工具的旋转速度来提高拉伸速率或剪切速率。

这不会导致如示例专利申请中的加速器装置所引起的聚合物材料的流动速度增加。

此外，《塑料制品设计师指南》还明确指出 ：“应力对熔体结晶过程的作用，在成型加工中必须充分地估计。

例如，应力的变化使结晶温度降低时，加工过程还在高速流动的熔体中就有可能提前出现结晶，从而导致流动阻力增大，使成型发生困难。

”这样的教导实际上提示了在加工过程中应力对高速流动的熔体的负面影响，特别是如果结晶过早发生，熔融材料可能会遇到流动阻力增加的问题，且可能无法正确填充模具的成型腔。

基于这样的教导，本领域技术人员将降低针对聚合物材料的拉伸速率和剪切速率，降低加工过程中熔体的流动速度，这与示例专利申请的加速器装置的作用正好相反。

发明专利申请优先审查讲解

一些申请人鉴于各种原因希望自己的发明专利申请尽快得到审查和授权，往往会询问代理机构是否有途径可以实现发明专利申请的尽快审批。

在《办法》施行之前，代理机构常常会建议申请人采用专利审查高速路（PPH）途径，但这条途径仅能够加速第一次审查意见的发出，不能确保整个审查周期得到缩短，而且相关申请必须具有国外同族申请（该国与我国之间有PPH协议）的正面审查结果；而现今，由于《办法》的施行，无疑为申请人提供了一条更为便利的加速审查的途径，这条途径不仅能够加速第一次审查意见的发出，而且能够大大缩短发明专利申请的整个审查周期，加速发明专利申请的结案进程。

《办法》施行尚不到两年时间，其涉及的审批程序与专利申请和PPH的审批程序相差甚远，很多申请人和代理机构对于优先审查程序仍然比较陌生。

笔者在实际工作中积累了若干优先审查的案例，本文将基于这些已有案例，挑选出几个比较常见的问题，以一问一答的形式，仅对实审阶段（优先审查程序还适用于复审案件）中发明专利申请的优先审查程序做出解读。

（1） 问：申请人在什么时候可以提出优先审查请求？ 答：在收到“发明专利申请进入实质审查阶段通知书”之后 解释：针对发明专利申请的优先审查请求，目前的要求是：发明专利是采用电子申请方式提交、且发明专利申请已经提出实质审查请求、缴纳相应费用后具备开始实质审查的条件。

在实际操作程序中，提出发明专利申请优先审查请求时，申请人需要提交“发明专利申请进入实质审查阶段通知书”和“实质审查缴费收据复印件”。

因此，实际操作中提出优先审查请求，应当是在收到“发明专利申请进入实质审查阶段通知书”之后。

此外，由于在优先审查请求获得同意后，申请人根据专利法实施细则第五十一条第一款对申请文件提出修改将有可能导致优先审查程序终止，因此在实际操作中，如若申请人希望对申请文件做出主动修改，我们建议在进行主动修改之后再提出优先审查请求。

（2） 问：什么样的发明专利申请，满足予以优先审查的条件？ 答：六种条件，满足其中之一即可 解释：根据《办法》第三条的规定，专利申请的优先审查适用于以下6种情形：

（一）涉及节能环保、新一代信息技术、生物、高端装备制造、新能源、新材料、新能源汽车、智能制造等国家重点发展产业； （二）涉及各省级和设区的市级人民政府重点鼓励的产业； （三）涉及互联网、大数据、云计算等领域且技术或者产品更新速度快； （四）专利申请人或者复审请求人已经做好实施准备或者已经开始实施，或者有证据证明他人正在实施其发明创造； （五）就相同主题首次在中国提出专利申请又向其他国家或者地区提出申请的该中国首次申请； （六）其他对国家利益或者公共利益具有重大意义需要优先审查。

有的发明专利申请可能同时满足上述若干条件。

考虑到各项条件下文件准备的繁琐程度不同，建议在提出优先审查请求时，对请求理由加以适当选择。

在笔者接触的案例中，提出优先审查请求的专利申请较易满足上述第（一）项、第（四）项、或第（五）项条件。

如果能够同时满足这些条件，笔者建议可以按照以下优先顺序对优先审查理由进行选择：

（五）----（一）----（四） 特别是上述第（五）项条件，其明显优势是，所需提交的相关证明文件相比于其他几项更少，以第（五）项作为理由提出优先审查请求，会大大简化文件的准备工作。

以通过PCT途径向其他国家或地区在后提出申请为例，申请人无需提交任何证明文件，仅需要在优先审查请求书中写明PCT国际申请号即可。

另外，在程序上，唯独上述第（五）项情形不需要国务院相关部门或者省级知识产权局签署推荐意见，其他各项情形均需签署推荐意见。

因此，如果拟请求优先审查的申请同时满足包括第（五）项在内的多项条件时，鉴于程序和所需文件的繁琐度，申请人大可仅针对第（五）项来准备所需文件，并仅以该项作为理由提出优先审查请求。

当然，申请人也可以在提出请求时，针对多项理由同时提交所有相关证明文件，这或许能够提高审批通过的可能性（未可知）；但需要提醒的是，在填写优先审查请求书时，按照要求，申请人仅可择优填写一个请求理由。

其他理由可以作为参考在证明文件说明中进行列举。

（3） 问：提出优先审查请求，需要提交的文件有哪些？ 答：申请人的身份证明文件、请求书、现有技术材料、实审通知书和实审缴费收据、相关证明文件及其说明、委托书（委托代理机构办理时需要提交） 解释：在提出优先审查请求时，通常需要提交以下文件：

1、申请人的身份证明文件：个人需提交身份证原件及复印件，企业需提交加盖公章的营业执照复印件，事业单位需提交加盖公章的事业单位法人证书复印件。

2、优先审查请求书：填写专利申请信息、请求理由、附件清单、附件文件信息（现有技术列表）等。

3、现有技术材料：没有数量要求，可重点提交与发明专利申请最接近的现有技术文件。

4、发明专利申请进入实质审查阶段通知书、实质审查缴费收据复印件。

5、相关证明文件：如以第一、二、三、四、六项理由提出优先审查请求，需要提交相关证明文件，例如，针对第一项，可下载《战略性新兴产业重点产品和服务指导目录》，节选其中所涉及的内容作为相关证明文件提交；如以第五项理由提出请求，对于通过PCT途径向其他国家或地区提出申请的，无需提交证明文件，仅在优先审查请求书中写明国际申请号即可，而对于通过巴黎公约途径提交的，需要提交对应国家或地区专利审查机构的受理通知书。

6、证明文件说明：简要说明针对哪一项理由提交了什么样的证明文件，需要特别提醒的是，证明文件说明需由申请人签字或盖章。

7、委托代理机构代办的，需提交授权委托书。

上述第1、6、7条必然需要申请人提供、或需要申请人签字/盖章，其他各条视情况可由代理机构协助准备。


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